HMG-CoA reductase：Statin 的標的

膽固醇合成發生在胞質與平滑內質網膜的胞質側，不在粒線體基質。路徑以 acetyl-CoA 為碳源，並消耗 ATP 與 NADPH。

早期三步：

1. 2 acetyl-CoA → acetoacetyl-CoA。
2. Acetoacetyl-CoA + acetyl-CoA → HMG-CoA，由 cytosolic HMG-CoA synthase（HMGCS1）催化。
3. HMG-CoA → mevalonate，由位於 ER 膜、催化區朝向胞質的 HMG-CoA reductase（HMGCR）催化，並消耗 2 NADPH。這是膽固醇合成經典的限速與主要調控步驟。

Statin是 HMG-CoA reductase 的競爭性抑制劑。抑制肝內膽固醇合成後，SREBP2 訊號會增加 LDLR 表現，使肝攝取更多循環 LDL；這是 statin 降低血中 LDL-C 的主要機轉。

同名路徑陷阱：膽固醇合成使用胞質 HMGCS1 與 ER 的 HMG-CoA reductase；酮體生成則使用粒線體 HMGCS2 與 HMG-CoA lyase。Statin 的標的是 reductase，不是 HMG-CoA synthase 或 lyase。

後續路徑

Mevalonate 經兩次磷酸化、一次 ATP-dependent phosphorylation 與脫羧後形成 IPP，總共消耗 3 ATP。IPP 與 DMAPP 是活化的 5 碳 isoprenoid 單位；geranyl-PP 含 10 碳，farnesyl-PP 含 15 碳，兩個 farnesyl-PP 再縮合成線性的 30 碳 squalene。

Squalene monooxygenase 又稱 squalene epoxidase，使用 O₂ 與 NADPH 把 squalene 轉成 2,3-oxidosqualene；接著 lanosterol synthase 才負責複雜的環化反應，形成具有四環固醇骨架的 lanosterol。Lanosterol 再經去甲基、還原與雙鍵重排等多步反應形成 cholesterol。

因此，膽固醇的碳源可一路追溯到 acetyl-CoA；其直接 C5 組件是 IPP 與 DMAPP，而 squalene 是重要的線性 C30 中間物。嚴格而言，路徑使用的是活化 isoprenoid 單位，不是游離 isoprene。

Sphinganine 不是膽固醇前驅物。它屬於鞘脂路徑：serine palmitoyltransferase 催化 serine 與 palmitoyl-CoA 的脫羧縮合，先形成 3-ketosphinganine，再經還原形成 sphinganine。

HMG-CoA reductase 的調控

• SREBP2 轉錄調控：ER 膽固醇偏低時，SCAP 將 SREBP2 由 ER 送往 Golgi；S1P 與 S2P 依序切割後，SREBP2 的轉錄活化片段進入細胞核，增加 HMGCR、LDLR 與其他膽固醇合成基因的表現。
• 高 sterol 的回饋：ER 膽固醇充足時，SCAP 與 Insig 結合，把 SREBP2 留在 ER，降低其裂解與核內訊號。部分 oxysterol 可直接經 Insig 加強此抑制。
• 磷酸化：AMPK 磷酸化 HMG-CoA reductase，使其活性降低；去磷酸化則恢復活性。
• 蛋白質降解：lanosterol、24,25-dihydrolanosterol 與部分 oxysterol 可促進 HMG-CoA reductase 與 Insig 結合，進而發生 ubiquitination 與 ER-associated proteasomal degradation。膽固醇本身對 SCAP-SREBP2 滯留的作用，與這些 sterol 促進 HMGCR 降解的作用不可混為一談。
• Statin：直接競爭性抑制 HMG-CoA reductase；肝細胞內膽固醇下降後，SREBP2 代償性增加 LDLR，促進血中 LDL 清除。