為什麼需要糖質新生？

腦和紅血球每天要消耗約 120g 葡萄糖。肝醣儲備只夠撐 12–24 小時；再久就要「無中生有」葡萄糖。糖質新生主要發生在肝臟（90%）和腎皮質（10%）；肌肉沒有 glucose-6-phosphatase，糖質新生沒辦法把 G6P 變成游離葡萄糖釋出血液，所以肌肉不做糖質新生。

糖質新生 vs. 糖解，不是反向跑那麼簡單

糖解有 3 個不可逆步驟（HK、PFK-1、PK），糖質新生必須用不同的酵素繞過這三個點，稱為「四個 bypass 步驟」（pyruvate→PEP 要兩步才能繞過 PK）：

注意 pyruvate → PEP 要兩步，需要 PC + PEPCK 兩個酵素共同作用。

這是因為 PK（糖解方向）是把 PEP 上的高能磷酸給 ADP 形成 ATP；要逆向做（PEP → pyruvate）在熱力學上完全不合理，所以糖質新生先用 PC 把 pyruvate 加一個 CO₂（消耗 ATP）變成 OAA，再讓 PEPCK 把 OAA 脫羧並磷酸化（消耗 GTP）變成 PEP，各走一半的路才能繞過 PK 這座熱力學大山。

糖質新生的能量帳

做一個葡萄糖（從 2 pyruvate 出發）要花：

• 2 × pyruvate → 2 × OAA：消耗 2 ATP（pyruvate carboxylase）
• 2 × OAA → 2 × PEP：消耗 2 GTP（PEPCK）
• 2 × 3-PG → 2 × 1,3-BPG：消耗 2 ATP（phosphoglycerate kinase 反方向；糖解中是 1,3-BPG → 3-PG 產 ATP，糖質新生方向倒過來消耗 ATP）
• 2 × 1,3-BPG → 2 × G3P：消耗 2 NADH（G3PDH 反方向；糖解中是 G3P → 1,3-BPG 把電子給 NAD⁺，糖質新生方向倒過來消耗 NADH）

總計：4 ATP + 2 GTP + 2 NADH 做一個葡萄糖（也常表達為 6 個高能磷酸鍵 + 2 NADH），比糖解賺的那 2 ATP 貴得多。但大腦沒糖用的代價大得多，肝臟的虧本生意還是得做。

糖質新生的前體

誰可以變成葡萄糖？

• Lactate：透過 Cori cycle（下述）
• Alanine：肌肉把胺基酸代謝後，氮以 alanine 形式送到肝；肝把 Ala 經 ALT 轉為 pyruvate 進入糖質新生（Cahill cycle）
• Glycerol：脂肪分解後的甘油，肝把它磷酸化並氧化成 DHAP 接入糖質新生（這也是脂肪「一部分」能變糖的途徑）
• 大部分胺基酸（生糖胺基酸 glucogenic amino acid）：經 TCA 中間產物再走糖質新生
• Propionyl-CoA（奇數碳脂肪酸代謝產物）

誰不能？

• Ethanol：在肝被代謝成 acetaldehyde → acetate → acetyl-CoA。問題是 acetyl-CoA 不能轉成 pyruvate 或 OAA（因為 PDH 單向），所以 acetyl-CoA 不是糖質新生的前體。更糟的是乙醇代謝會大量產 NADH，讓 OAA/pyruvate 平衡偏向 malate/lactate，抑制糖質新生，這就是酗酒者可能低血糖的生化原因。
• 脂肪酸（偶數碳）：β-oxidation 只產生 acetyl-CoA，同理不能變糖。只有奇數碳的最後那個 propionyl-CoA 可以。

Cori cycle（科氏循環；乳酸循環）

骨骼肌：激烈運動時靠無氧糖解（+2 ATP）生乳酸 → 乳酸進血液。
肝：接過乳酸 → LDH 把它轉回 pyruvate → 糖質新生（-6 nTP）做成 glucose → 釋出到血液。
回到肌肉：glucose 被肌肉再利用。

肝為肌肉「代謝消化」，肝每做 1 個 glucose 花掉 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH，而肌肉只會從這 glucose 賺 2 ATP。這是個能量淨流失的循環，但它讓肌肉在急需能量時可以維持糖解，把「償還」的工作延到運動結束後再還債。

胺基酸間接生成葡萄糖的路徑

大部分生糖胺基酸不會直接變 pyruvate，而是經 TCA 循環的中間產物（α-ketoglutarate、succinyl-CoA、fumarate、OAA）→ OAA → PEP（由 PEPCK 催化）→ 糖質新生。

❓胺基酸最主要經由什麼路徑產生葡萄糖：是 citric acid cycle（TCA），它作為胺基酸骨架進入糖質新生的中轉站。