10.7.1　JAK-STAT（細胞介素受體） Cytokine → 受體二聚化 → JAK 激酶互相磷酸化並磷酸化受體 → STAT 透過 SH2 接上 → STAT 被 JAK 磷酸化 → STAT 二聚化 → 入核調控基因。 配體：Cytokines / Interleukins（IL-6 等）、Interferons、生長激素（GH）、EPO、prolactin 受體本身無激酶活性，常駐 JAK（Janus kinase） 於胞質側 JAK 磷酸化 STAT → STAT 二聚化 → 進核直接當轉錄因子 負調控：SOCS、PIAS 藥物：JAK 抑制劑（tofacitinib）治類風濕；STAT 失調與癌症、自體免疫相關 國考：「介白素訊號主要活化什麼？」= STATs（轉錄因子）；不是 cAMP、不主要走 G 蛋白。 10.7.2　Serine-threonine kinase receptor（TGF-β 家族） 配體：TGF-β、BMP、activin 受體為 Type I + Type II 組成的異四聚體（heterotetramer）：配體先結合 Type II 受體 → Type II 磷酸化並活化 Type I 受體 → Type I 磷酸化 R-SMAD → SMAD 入核調控基因。與 RTK 的同型二聚化機制不同。 胞內激酶磷酸化 Ser/Thr（不是 Tyr） 10.7.3　配體門控離子通道 nAChR（菸鹼型乙醯膽鹼受體）：5 個次單元組成的通道；ACh 結合 → 打開 → Na⁺ 內流 → 神經肌肉傳導。與蕈鹼型 mAChR（GPCR）不同。 GABA-A、glycine receptor：抑制性（Cl⁻ 通道） NMDA、AMPA、kainate：谷胺酸門控（興奮性） 10.7.4　核受體（nuclear / intracellular receptor） 配體（全為脂溶性）： 類固醇家族：糖皮質激素（GC, cortisol）、礦皮質激素（MC, aldosterone）、雌激素（E）、雄激素（T）、黃體素（P） 甲狀腺素 T3/T4 視黃酸（retinoic acid）、Vit D、膽固醇衍生物（oxysterols → LXR）、脂肪酸 → PPAR 機制： 激素擴散入細胞（脂溶性） 在細胞質或核內結合受體；類固醇受體靜止時與 HSP90 結合（熱休克蛋白），HSP90 以非共價方式結合激素結合區（LBD），維持受體高配體親和力構型並將受體留在細胞質中。配體結合前，此 HSP90 複合體即對應受體的非活化等待態（注意：HSP90 的功能是「維持折疊、等待配體進入」，而非「主動催化抑制」） 配體結合 → HSP90 解離 → 受體構型改變 → 入核或暴露 DNA 結合區 鋅指（第八章） 結合 hormone response element（HRE） → 招募 co-activator / co-repressor → 調控基因表達 重要國考陷阱： 「HSP90 結合類固醇受體的激素結合區，使受體維持非活化態」——這敘述基本正確，但要知道 HSP90 的角色是「維持高親和力構型與細胞質定位」，而不是「主動催化抑制激酶活性」（HSP90 並非激酶抑制劑）。 「類固醇受體是否膜受體？」不是（核內/胞質）；但少數快速非基因體效應由膜上類固醇受體介導。 類固醇受體與 G 蛋白訊號無關（走的是基因表達層次）。 SERM、SERD：核受體標靶藥的經典，乳癌治療 雌激素受體（ER）是核受體；雌激素陽性乳癌（約 70% 乳癌）以 ER 抑制為核心治療。SERM、SERD、芳香酶抑制劑三類藥物從不同角度切斷雌激素訊號： 類別 機制 代表藥 臨床 SERM（Selective Estrogen Receptor Modulator） 同一藥在不同組織展現 agonist 或 antagonist 行為，靠不同 co-regulator 招募 Tamoxifen（乳房 antagonist；子宮、骨 agonist，所以增加子宮內膜癌風險、保留骨密度）、Raloxifene（骨 agonist、乳房和子宮 antagonist，適用於骨鬆預防） 乳癌輔助治療（停經前後）、骨鬆 SERD（Selective Estrogen Receptor Degrader） 結合 ER → 誘導 ER 蛋白降解 → 完全消失 Fulvestrant（注射型）、Elacestrant（口服，2023 上市，治 ESR1 突變抗藥） 進展型 ER+ 乳癌，包括 SERM 失效後 芳香酶抑制劑（AI） 抑制 aromatase（CYP19A1）：把雄激素轉成雌激素的酵素 → 從源頭斷雌激素 Anastrozole、Letrozole、Exemestane 停經後 ER+ 乳癌（停經前卵巢仍可大量造雌激素，AI 效果差） 臨床決策邏輯： • 停經前：tamoxifen 為主（卵巢仍可造大量雌激素，AI 無效） • 停經後：AI 為主（效果優於 tamoxifen）；tamoxifen 失效後可換 fulvestrant • ESR1 突變抗藥（停經後長期 AI 治療常見）：elacestrant 等新型 SERD 作用點對照： • HER2+ 乳癌 → trastuzumab（§10.6.6 RTK 抑制） • ER+ 乳癌 → tamoxifen / fulvestrant / AI（核受體抑制） • 三陰性（ER−、PR−、HER2−） → 化療為主、PARP 抑制劑（BRCA 突變）、免疫治療 國考：「下列何者為核受體標靶藥？」= tamoxifen、fulvestrant；trastuzumab 是 RTK 標靶（HER2）。 10.7.5　免疫檢查點抑制劑（ICI）：腫瘤免疫療法的支柱 T 細胞表面的 CTLA-4、PD-1 是「煞車」型共刺激受體，正常用來避免自體免疫；腫瘤細胞利用 PD-L1 過度表現綁住 T 細胞 PD-1，把抗腫瘤反應關掉。免疫檢查點抑制劑（ICI） 是把這些煞車解開，讓 T 細胞重新攻擊腫瘤的單株抗體。James Allison 與本庶佑因此獲 2018 諾貝爾醫學獎。 標靶 作用 代表藥 適應症 CTLA-4 阻斷 T 細胞早期活化階段的煞車（淋巴結為主） Ipilimumab 黑色素瘤、腎細胞癌（常合併 PD-1 抑制劑） PD-1 阻斷 T 細胞執行階段的煞車（腫瘤微環境為主） Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab 黑色素瘤、肺癌、腎癌、HCC、Hodgkin、MSI-H 多種癌 PD-L1 直接擋住腫瘤端的 PD-L1 Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab 肺癌、尿路上皮癌、TNBC LAG-3 第三條煞車 Relatlimab（與 nivolumab 合用，2022 上市） 黑色素瘤 臨床決策關鍵：腫瘤需測 PD-L1 表現量、TMB（腫瘤突變負荷）、MSI-H/dMMR 來預測反應。MSI-H（高度微衛星不穩定，常見於大腸癌、子宮內膜癌）幾乎都對 ICI 高反應，與器官別無關。 副作用：免疫相關不良反應（irAE），可侵犯任何器官。常見甲狀腺炎、垂體炎、肺炎、腸炎、肝炎、皮疹；嚴重者用高劑量類固醇處置。 與 CAR-T 對照：ICI 是抗體、解除既有 T 細胞煞車；CAR-T（chimeric antigen receptor T cell）則是把病人 T 細胞分離後在體外裝上嵌合受體再回輸，用於 CD19+ B 細胞惡性腫瘤（Tisagenlecleucel、Axicabtagene）與 BCMA+ 多發性骨髓瘤。CAR-T 屬細胞療法，不是訊號傳遞章主軸，但是 §10.4 受體分類的延伸應用。