RTK 配體結合 → 二聚化 → 自體磷酸化 → 招募 adaptor → Ras→Raf→MEK→ERK 磷酸化級聯 → 進核調控轉錄。 10.6.1　RTK 基本循環 一次跨膜；胞外配體結合區 + 胞內酪胺酸激酶結構域。 配體結合 → 受體二聚化（dimerization）（EGFR 等）或已存在為二聚體激活構型（INSR、IGF1R）。 兩個胞內激酶區彼此互相磷酸化 Tyr 殘基（trans-autophosphorylation）。 磷酸化的 Tyr 作為對接位（docking site），招募含 SH2 或 PTB domain 的下游 adaptor（Grb2、Shc、IRS-1）。 RTK 成員：EGFR、FGFR、PDGFR、VEGFR、NGFR (TrkA)、Insulin receptor（INSR）、IGF1R、HGFR (Met)、Ephrin R、Eph R、RET。 國考陷阱：「PI3K 不是 RTK」正確。PI3K 是細胞質中的 lipid kinase（脂質激酶），不是跨膜受體；它是 RTK 的下游之一。 10.6.2　受體酵素的一般特徵 本體就是酵素（不同於 GPCR 要借 G 蛋白 → AC 等「下游酵素」）。 胞外結合配體、胞內（胞質側）有催化活性。 「對細胞外配體具酵素活性」錯！配體只是觸發，酵素活性作用於胞內受質（自身或下游）。 10.6.3　胰島素受體 → MAPK 級聯 胰島素受體是永久存在的 α₂β₂ 四聚體（兩個 α 胞外 + 兩個 β 跨膜）；配體結合後 β 的激酶區磷酸化 β 本身的 Tyr。 訊號順序（國考直接出這個順序）： 胰島素 → 胰島素受體 (INSR) 自體磷酸化 ↓ IRS-1 (insulin receptor substrate-1) 磷酸化 ↓ Grb2-Sos (adaptor + GEF) ↓ Ras-GTP (活化) ↓ Raf-1 (MAPKKK) ↓ MEK (MAPKK) ↓ ERK (MAPK) ↓ 進入細胞核 → 磷酸化 TF → 基因表達改變 IRS-1 除了接 Grb2-Sos 進 MAPK，也接 PI3K 進 PKB/AKT 路徑（10.6.5）。 10.6.4　Ras 的 GTPase 開關與致癌 Ras 是小 G 蛋白（monomeric G protein），不是異源三聚： 結合 GTP = 活化；結合 GDP = 靜止。 GEF（如 Sos）：促 GDP→GTP → 活化 Ras。 GAP（GTPase-activating protein）：促 Ras 水解 GTP → 關閉 Ras。 Ras 突變（K-RAS G12V、G12D、G13D 等）→ 對 GAP 的反應消失 → Ras 持續 GTP-bound → 致癌（胰臟癌、大腸癌、肺癌常見）。 國考： • 「Ras 突變持續活化的主因？」= 不受 GAP 調節（不是 GDP 親和力增加）。 • 「GAP 直接結合誰？」= Ras（GAP 的作用對象是 Ras 這樣的小 G 蛋白）。 Ras 的膜定位：C 端 CAAX motif 被 farnesyltransferase 加 farnesyl 基於 Cys 的硫醇（不是 N 端胺基），之後還經 palmitoylation 進一步加強膜結合（見 10.2.3）。 10.6.5　PI3K – PKB/AKT 路徑 胰島素 RTK 活化 IRS → PI3K → PIP₃ → PDK1 + PKB（AKT）→ 下游代謝效應（GLUT4 轉位、肝醣合成、脂質合成）。 化學反應： PI-4,5-P₂ (PIP₂) ─PI3K→ PI-3,4,5-P₃ (PIP₃) 注意與 PLC 區分： • PI3K 是激酶，把 PIP₂ 磷酸化成 PIP₃（脂質，留在膜上） • PLC 是磷脂酶，把 PIP₂ 切成 IP₃（胞質水溶）+ DAG（膜上脂溶） 兩者都用 PIP₂ 當原料，但產物與訊號下游完全不同。 PIP₃ 的角色：作為膜上停泊點，招募含 PH（pleckstrin homology）domain 的蛋白到膜邊： PKB（= AKT） PH 域結合 PIP₃ PDK1 同樣 PH 域；PDK1 磷酸化 AKT Thr308 → 活化 AKT 下游： GSK-3 磷酸化（去活性） → glycogen synthase 被去抑制（活化）→ 肝醣合成↑ mTOR 活化 → 蛋白質合成↑、細胞生長 FOXO 磷酸化 → 離核 → 抑制凋亡、抑制糖質新生基因 GLUT4 囊泡轉位（經 AS160 途徑）→ 肌肉、脂肪葡萄糖攝取↑ 負調控： PTEN（tumor suppressor）：把 PIP₃ 去磷酸化回 PIP₂ → 關閉 PI3K 訊號。PTEN 突變 → 訊號持續 → 多癌症。 國考：「PIP₃ 結合誰？」= PKB（protein kinase B / AKT）。 10.6.6　RTK 臨床整合表：精準癌症治療的標靶 近 20 年癌症「分子標靶治療（targeted therapy）」幾乎全集中在 RTK 家族。記住下表，內科腫瘤學的藥物名一半就到手： RTK 突變／放大 對應癌症 主要標靶藥 機制 EGFR 突變（exon 19 del、L858R） 肺腺癌（亞洲族群 > 50% 帶 EGFR 突變） Gefitinib、Erlotinib、Afatinib、Osimertinib（第三代，治 T790M 抗藥） TKI（小分子激酶抑制劑） EGFR 過度表現 大腸癌（KRAS wild-type） Cetuximab、panitumumab 單株抗體 HER2（ERBB2） 過度表現／放大 HER2+ 乳癌、胃癌 Trastuzumab（Herceptin）、Pertuzumab、T-DM1（trastuzumab emtansine）、Lapatinib 抗體 / TKI / 抗體-藥物複合體（ADC） BCR-ABL（融合 tyrosine kinase，t(9;22) Philadelphia chromosome） t(9;22) 染色體易位融合 慢性骨髓性白血病（CML）、Ph+ ALL Imatinib（Gleevec）、Dasatinib、Nilotinib、Ponatinib、Asciminib TKI；首個成功的分子標靶藥 ALK EML4-ALK 融合 肺腺癌（5%） Crizotinib、Alectinib、Lorlatinib TKI VEGFR （正常但腫瘤利用） 多種癌（抗血管新生） Sunitinib、Sorafenib、Bevacizumab（抗 VEGF 抗體） TKI / 抗體 PDGFR、KIT GIST 突變 胃腸道間質瘤（GIST） Imatinib TKI RET RET 融合 甲狀腺髓質癌、肺腺癌 Selpercatinib、Pralsetinib TKI 記憶模板：「癌症的關鍵 RTK 持續被活化（突變、過度表現、融合）→ 用 小分子 TKI 或 單株抗體 阻斷它」。Imatinib 對 BCR-ABL 是教科書上第一個分子標靶治療成功案例（1998），讓 CML 從 5 年存活率 < 30% 提升到 > 90%。 副作用模式：EGFR TKI 常見痤瘡樣皮疹、腹瀉；trastuzumab 有心臟毒性（小心與蒽環類合用）；imatinib 整體耐受好。