七次跨膜 GPCR 被配體活化 → 作為 GEF 使 Gα 交換 GDP→GTP → Gα 解離作用於效應子 → Gα GTPase 自動水解 GTP → 回到 Gαβγ 靜止態。 10.5.1　GPCR 結構與循環 7 次跨膜 α-helix（7TM），N 端在外、C 端在內。 異源三聚 G 蛋白（heterotrimeric G protein）：Gα + Gβγ Gα 結合 GDP（inactive）或 GTP（active） Gα 本身具 GTPase 活性 → 慢慢把 GTP 水解回 GDP → 自動關閉 GPCR 本身作 GEF（guanine nucleotide exchange factor）：促 Gα 釋放 GDP、結合 GTP → 活化 Gα-GTP 解離 Gβγ → Gα 與 Gβγ 各自作用下游（兩邊都可訊號） 10.5.2　Gα 家族與下游效應 Gα 家族 下游效應子 第二信使 代表受體 Gαs（stimulatory） Adenylyl cyclase ↑ cAMP ↑ β-adrenergic、glucagon、PTH、vasopressin V2、TSH Gαi（inhibitory） Adenylyl cyclase ↓ cAMP ↓ α₂-adrenergic、muscarinic M₂、opioid、somatostatin Gαq Phospholipase C-β ↑ IP₃ + DAG、Ca²⁺ ↑ α₁-adrenergic、muscarinic M₁/M₃、vasopressin V1、angiotensin、TRH Gα₁₂/₁₃ Rho GEF Rho → 細胞骨架重組 凝血酶、LPA Gαt（transducin） cGMP PDE ↑ cGMP ↓ 視桿細胞的 rhodopsin（光感轉導） Gα_olf AC ↑ cAMP ↑ 嗅覺受體 10.5.3　cAMP–PKA 路徑 Gs-GPCR → AC → cAMP → PKA → 下游受質磷酸化。 激素 → Gs-GPCR → Gαs-GTP → AC → cAMP → PKA → 下游蛋白磷酸化 → 生理反應 ↓ phosphodiesterase (PDE) → 5'-AMP（關閉訊號） PKA 結構（重要國考點）： 靜止時為四聚體 R₂C₂（2 個 regulatory subunit + 2 個 catalytic subunit） cAMP 結合 R 次單元（每個 R 可結合 2 個 cAMP） → 引發構型變化 → C 次單元解離而活化 活化的 C 次單元磷酸化 Ser/Thr 受質（consensus: R-R-X-S/T-Φ） 國考：「PKA 活化需要 cAMP 結合哪個次單元？」答案 R 次單元（不是 C 次單元）。 cAMP 的下游生理效應（整理記憶）： 肝醣分解（第三章）：PKA 磷酸化 phosphorylase kinase → 活化 glycogen phosphorylase → 肝醣 → G1P 肝醣合成抑制：PKA 磷酸化 glycogen synthase → 去活性（磷酸化抑制 GS） 脂肪分解（第五章）：PKA 磷酸化 HSL（hormone-sensitive lipase）→ 脂肪組織 TG → FFA 糖質新生（第三章）：PKA 促 CREB 磷酸化 → PEPCK 等基因表達↑ 心肌收縮力：PKA 磷酸化 L-type Ca 通道、phospholamban → Ca²⁺ 內流↑、SERCA↑ α/β-blocker 與 GPCR 藥理對照 GPCR 是現代藥物最大的標靶家族（藥物總量約 30–40% 作用於 GPCR）。腎上腺素受體家族（adrenergic receptors）是經典範例： 受體 G 蛋白 下游 致效劑（agonist） 拮抗劑（blocker） 臨床 β₁ Gαs cAMP↑ → 心肌收縮力↑、心率↑ Dobutamine、isoproterenol Metoprolol、bisoprolol、atenolol（β₁-選擇性 blocker） 高血壓、心衰、心律不整、心梗後 β₂ Gαs cAMP↑ → 平滑肌鬆弛（支氣管擴張） Salbutamol、salmeterol（氣喘 SABA/LABA） Propranolol（非選擇性，氣喘禁忌） 氣喘、COPD α₁ Gαq PLC↑ → IP₃/DAG → 平滑肌收縮（血管） Phenylephrine Prazosin、tamsulosin 高血壓、攝護腺肥大（tamsulosin 對 α₁A 選擇） α₂ Gαi cAMP↓（突觸前自我抑制） Clonidine Yohimbine 高血壓（中樞作用） 記憶法：β₁ 在心、β₂ 在肺與血管；α₁ 在血管、α₂ 是突觸前煞車。「β-blocker 治高血壓」走的是壓低心輸出量；「α-blocker 治高血壓」走的是直接擴張血管。 10.5.4　PLC-β – IP₃/DAG – Ca²⁺/PKC 路徑 Gq-PLCβ 水解 PIP₂ 生成兩個第二信使分子：水溶性的 IP₃ 釋出入胞質，脂溶性的 DAG 留在膜上。 反應化學： PIP₂（PI-4,5-bisphosphate） ─PLC-β→ IP₃（inositol 1,4,5-trisphosphate） + DAG（diacylglycerol） 兩條並行下游： IP₃ → Ca²⁺ 釋放 IP₃ 擴散入胞質 → 結合 IP₃ receptor（ER 膜上的 Ca²⁺ 通道）→ ER 內的 Ca²⁺ 釋放到胞質 胞質 Ca²⁺ 由 ~100 nM 升至 ~1 μM DAG + Ca²⁺ → PKC 活化 DAG 留在膜上；PKC 被召募至膜 → 與 DAG + Ca²⁺ + PS 共同活化 PKC 磷酸化 Ser/Thr 受質 國考陷阱： • 「IP₃ 可減少細胞質 Ca²⁺」錯！IP₃ 增加胞質 Ca²⁺。 • 「DAG 與 Ca²⁺ 對 PKC 活性相反」錯！DAG 與 Ca²⁺ 同向協同活化 PKC，兩者缺一不可。 10.5.5　Phosphodiesterase（PDE）與訊號關閉 PDE 把 cAMP/cGMP 分解為 5'-AMP / 5'-GMP → 終止訊號。 咖啡因、theophylline 是非選擇性 PDE 抑制劑 → 延長 cAMP 作用。 Sildenafil（威而鋼 Viagra）= PDE5 抑制劑：延長 cGMP 作用 → NO 誘發的血管平滑肌鬆弛持續 → 陰莖血管擴張。 國考陷阱：「Viagra 的藥物作用是促進 cGMP 產生」錯！Viagra 抑制 PDE5 降解 cGMP，是「讓 cGMP 多待一陣子」而非多做。 10.5.6　視覺光感轉導（phototransduction） 視桿 / 視錐細胞的 rhodopsin 是 GPCR，配體是「光子」。 暗中（靜止態）： Guanylyl cyclase 持續合成 cGMP cGMP 高 → cGMP-gated Na⁺/Ca²⁺ 通道開放 → 暗電流 → 細胞膜去極化 → 持續釋放 glutamate 光照時： 光子 → 視蛋白的 11-cis-retinal 變 all-trans-retinal → 活化 rhodopsin Rhodopsin 活化 transducin（Gαt） Gαt-GTP → 活化 cGMP PDE → 大量水解 cGMP cGMP ↓ → Na⁺/Ca²⁺ 通道關閉 → 膜超極化 → glutamate 釋放減少 → 神經訊號傳出 國考：「視錐細胞黑暗時最可能發生？」= cGMP 的產生大量增加（或高濃度維持）。 10.5.7　細菌毒素：改變 G 蛋白的經典 cAMP 風暴 三大毒素，共同終點：胞內 cAMP 大量增加： 毒素 機制 結果 Cholera toxin（霍亂毒素） ADP-ribosylation 於 Gαs → Gαs GTPase 失活 → Gαs 永久結合 GTP → AC 持續活化 腸上皮細胞 cAMP 暴增 → Cl⁻ 分泌↑、水跟出 → 大量水瀉 Pertussis toxin（百日咳毒素） ADP-ribosylation 於 Gαi → Gαi 被鎖住 GDP 結合態 → 無法抑制 AC AC 失去「煞車」→ cAMP 升高；呼吸道分泌異常 Anthrax edema factor（炭疽水腫因子） 本身就是一個鈣/CaM 活化的 AC 直接在宿主胞內做 cAMP → 免疫細胞失能、水腫 國考共同處：都導致細胞內 cAMP 濃度增高。 細微陷阱（霍亂題）：「Gsα ADP-ribosylation 後 Gsα 無法活化下游」錯！真正機制是 Gsα 失去 GTPase 活性、持續活化 AC；下游反而更活。 10.5.8　Incretin 與 GLP-1 受體激動劑（2020 後熱門考點） GLP-1（glucagon-like peptide-1） 是腸道 L 細胞分泌的 incretin 肽，飯後升高並透過 GLP-1 受體（Gαs 偶聯 GPCR） 增強胰島素分泌、抑制升糖素、延緩胃排空、抑制食慾。內源性 GLP-1 半衰期僅約 2 分鐘，被 DPP-4（dipeptidyl peptidase-4） 快速降解。 藥物類別 機制 代表藥 臨床 GLP-1 RA（receptor agonist） DPP-4 抗性肽，半衰期延長至數小時至 1 週 Liraglutide（每日）、Semaglutide（每週/口服）、Dulaglutide 第二型糖尿病、肥胖（HbA1c↓ 1–2%、體重↓ 10–17%） 雙激動劑（GIP + GLP-1） 同時活化 GIP 與 GLP-1 受體 Tirzepatide（2022 上市） 糖尿病、肥胖（體重↓ 20%+） 三重激動劑（GLP-1 + GIP + glucagon） 加上 glucagon 受體促能量消耗 Retatrutide（試驗中） 預期體重↓ 24%（Phase 2） DPP-4 抑制劑 抑制 DPP-4 → 內源性 GLP-1/GIP 維持較高濃度 Sitagliptin、Linagliptin 第二型糖尿病（口服、效果較弱） 訊號層次整合：GLP-1 受體（GPCR/Gαs）→ AC → cAMP↑ → PKA 與 Epac → β 細胞胰島素分泌增加；同時抑制下視丘食慾中樞、減慢胃排空。其與 §10.5.3 cAMP 路徑、§10.5.4 Ca²⁺ 路徑都有交集。 副作用：噁心、嘔吐（最常見）；胃輕癱、胰臟炎、甲狀腺 C 細胞增生（齧齒類觀察到，人類風險不明）；急停藥可體重反彈。