肌紅蛋白（myoglobin, Mb）與血紅素（hemoglobin, Hb）

左：肌紅蛋白，一個 Heme／右：血紅素四聚體（α₂β₂）結構，每個次單元含一個 heme。

Heme：氧氣的停車位

Heme B：一個卟啉環（4 個吡咯環）中央配位一個亞鐵離子（Fe²⁺）。

卟啉（Porphyrin）又稱紫質，是由四個吡咯（Pyrrole）聚合而成的含氮雜環，含有四個向內的氮原子，其可以與金屬元素配位，形成金屬錯合物。

Heme 是一個含鐵的卟啉環（porphyrin ring）。中央的 Fe²⁺ 有 6 個配位位置：

• 4 個配給卟啉環的 4 個 N
• 1 個配給蛋白質上的 proximal histidine（F8 位置）：這把 heme 鎖在蛋白質口袋裡
• 1 個保留給 O₂（或 CO、NO、H₂O）

[A] 一氧化碳 CO 正常來說喜歡 180 度跟 Heme 結合

[B] Distal His E7 會伸進來卡位置，讓 CO 只能用歪角度接合 Heme

[C] Distal His E7 能跟 O2 形成強氫鍵，所以跟氧結合更穩

Distal histidine（E7 位置）並不直接配位 Fe，但它的側鏈伸進口袋裡，與結合上來的 O₂ 形成氫鍵，既穩定 O₂ 結合，也顯著降低 Fe²⁺ 自動氧化成 Fe³⁺ 的速率（完全阻止氧化並不可能，紅血球本身仍有微量自動氧化，需靠 methemoglobin reductase 持續還原回 Fe²⁺；Fe³⁺ 狀態即 methemoglobin，不能再載氧）。

His F8 (Proximal Histidine, 近端組胺酸)：

• 位置：位於 F 螺旋的第 8 位。
• 作用：直接與 Heme 中心的離子形成共價鍵（配位鍵）。
• 結構變化：當氧氣結合時，鐵離子會移入卟啉環平面，進而拉動 His F8，引發整個蛋白質結構的構型轉變（T 態變為 R 態）。

His E7 (Distal Histidine, 遠端組胺酸)：

• 位置：位於 E 螺旋的第 7 位，在 Heme 平面的另一側（相對於 His F8）。
• 作用：不直接與鐵離子結合，而是透過氫鍵穩定結合後的氧分子。
• 保護機制：它能強迫一氧化碳 (CO) 以傾斜的角度結合，降低 CO 與 Heme 的親和力，避免人體因內源性 CO 而中毒。

S 型曲線的背後：T state 與 R state

橫軸氧分壓，縱軸氧飽和度；Mb 是雙曲線，Hb 是 S 型曲線。

P50​ 是指當蛋白質達到 50% 氧飽和度時所需的氧分壓。

P50​ 越小 = 親和力越高（低氧氣濃度下就能飽和）。

P50​ 越大 = 親和力越低（高的氧氣濃度才能飽和，也代表更容易釋放氧氣）。

讀這張圖有三個步驟：第一，2,3-BPG 坐在去氧 Hb 的中央口袋，穩定低親和力的 T state。第二，O₂ 一旦開始結合 heme，Fe²⁺ 位移會透過 proximal His 牽動整個四聚體，讓 Hb 轉向 R state。第三，這種次單元彼此傳訊，才把 Hb 的氧結合曲線從 Mb 的雙曲線變成 S 型。

三種蛋白質的比較 根據圖中的數值，親和力由高到低依序為：Mb > HbF > HbA。

肌紅蛋白 (Mb) ，親和力最高：曲線呈「雙曲線」。它存在於肌肉中，平時緊抓氧氣，只有在肌肉極度缺氧時才會釋放，作為最後的氧氣儲備。

胎兒血紅蛋白 (HbF)，親和力高於成人：曲線呈「S 型」。這讓胎兒能從母親的血液（HbA）中「搶走」氧氣，確保胎兒發育所需。

成人血紅蛋白 (HbA) ，親和力最低：曲線呈「S 型」。這種設計有利於在肺部（高氧）結合氧氣，並在組織（低氧）有效地釋放氧氣供身體使用。

Hb 的四個次單元會彼此溝通：

• T state（tense，緊縮態）：低氧親和力，沒有 O₂ 結合時的主要形式。
• R state（relaxed，放鬆態）：高氧親和力，結合 O₂ 後傾向的形式。

當第一個 O₂ 結合某個次單元時，該次單元的 Fe²⁺ 略微位移，帶動 proximal His，進而扯動整個蛋白質從 T 轉到 R。

R state 下，其他三個次單元結合 O₂ 變得容易，這就是協同結合（cooperativity），讓曲線呈 S 型。

S 型曲線讓 Hb 在肺（O₂ 分壓高）幾乎完全飽和，在組織（O₂ 分壓低）又能大量釋放，如果是雙曲線（像 Mb），在中間壓力釋氧的效率就差很多。

別位性（allostery）——同向 vs 異向

「別位（allosteric）」的原意是「在另一個位點」。配體不是結合在主位（active site）上，而是結合在另一個位點影響主位的活性。

舊譯「異位／變構」仍可見於文獻，本書統一用「別位」以呼應國教院與醫學系主流用語。

• 同向別位（homotropic）：同一種配體之間的傳訊。O₂ 本身就是 Hb 的同向調節者。
• 異向別位（heterotropic）：不同配體之間的傳訊。H⁺、CO₂、2,3-BPG 都是 Hb 的異向調節者。

2,3-BPG 的角色

紅血球在糖解過程中會產生大量 2,3-二磷酸甘油酸（2,3-bisphosphoglycerate, 2,3-BPG），它會結合進 T state 血紅素的中央口袋（β 鏈之間），把 Hb 鎖在 T state → 降低氧親和力 → 促進組織釋氧。

高海拔、慢性缺氧時，紅血球的 2,3-BPG ↑，氧解離曲線右移（同樣 O₂ 分壓釋出更多氧）。這是人體適應缺氧的重要機制。

發育中的血紅素：胚胎、胎兒、成人

血紅素次單元在胚胎、胎兒、成人各階段的表現。

為什麼胎兒 Hb 氧親和力比較高？

因為 γ 鏈的中央口袋結合 2,3-BPG 的能力差，所以 HbF 不太受 2,3-BPG 下調 → 曲線左移 → 親和力較高。這讓胎兒能從母體胎盤把氧「搶」過來。

鐮狀紅血球疾病（sickle-cell disease, HbS）

這是點突變導致疾病最經典的例子：

正常紅血球（圓盤型）與鐮狀紅血球的對比。

• 基因：β-globin 基因第 6 個密碼子（codon 6）GAG → GTG
• 蛋白：β 鏈第 6 個胺基酸 Glu → Val（帶負電親水 → 疏水）
• 機制：去氧態時，突變出來的 Val 暴露在分子表面，成為「疏水黏點」。許多 HbS 分子的疏水斑塊彼此「像油滴一樣聚合」，形成長纖維，把紅血球拉成鐮刀狀。氧合時聚合減少、紅血球可暫時恢復正常，但反覆變形會讓紅血球壽命縮短、阻塞微血管。
• 症狀：慢性溶血性貧血、血管阻塞危象、脾功能失去、感染易感等。

重點是「疏水作用」：是水的熵把突變的 Val 推到一起。

Heme 的分解：血紅素氧化酶 Heme oxygenase

紅血球壽命約 120 天，老化後在脾臟被巨噬細胞吞食，heme 被分解：

膽紅素會被肝臟接管、結合葡萄醣醛酸後排入膽汁。

這也是人體內生性 CO 的主要來源（CO 在低劑量下是訊號分子）。

高膽紅素血症會表現為黃疸。