8.7.1　嘌呤 de novo 合成 嘌呤從頭合成：以 PRPP 為骨架起點，經 10 步合成 IMP，再分岔為 AMP 與 GMP。 起點：PRPP（5-phospho-α-D-ribosyl-1-pyrophosphate） ─ 由 ribose-5-phosphate + ATP 經 PRPP synthetase 生成。 關鍵調控步驟（限速）：Glutamine-PRPP amidotransferase（PRPP → 5-phosphoribosylamine，PRA），受 AMP、GMP 回饋抑制。 9 個碳氮原子的來源： 嘌呤環位置 來源 N1 Aspartate C2、C8 N¹⁰-formyl-THF N3、N9 Glutamine 的醯胺氮 C4、C5、N7 Glycine 整塊帶入 C6 CO₂ IMP（inosine monophosphate） 是嘌呤合成的分叉： IMP → AMP（需 GTP 供能、Asp 提供氨基） IMP → XMP → GMP（需 ATP、Gln） 兩邊能量交互利用（AMP 用 GTP、GMP 用 ATP），維持平衡。 8.7.2　嘌呤 salvage（補救） APRT（adenine phosphoribosyltransferase）：Adenine + PRPP → AMP HGPRT（hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase）：Hypoxanthine + PRPP → IMP；Guanine + PRPP → GMP Xanthine 不走 salvage（沒有對應的酵素），而是嘌呤分解最後被氧化為尿酸。 國考：「哪一個嘌呤不能 salvage？」 = Xanthine（A、G、hypoxanthine 都可 salvage）。 8.7.3　Lesch-Nyhan 症候群與痛風 Lesch-Nyhan syndrome 先天性 HGPRT 缺乏 X-linked 隱性遺傳 無法回收 hypoxanthine、guanine → 大量走分解路徑 → 尿酸上升 痛風、腎結石、神經精神症狀（自殘） ⚠️ 國考陷阱：患者仍可藉由 de novo pathway 合成 guanine，缺的是 salvage，不是 de novo。 痛風（gout）的三大生化原因： 異常 機制 HGPRT 活性下降 salvage 卡住，嘌呤走分解 → 尿酸↑ PRPP synthetase 活性上升 PRPP 過多 → 嘌呤 de novo 失控 → 尿酸↑ Glucose-6-phosphatase 活性下降（von Gierke, GSD I） G6P 無法轉 glucose → 走 PPP 生成 R5P → PRPP↑ → 嘌呤合成↑ → 尿酸↑ 治療：Allopurinol = hypoxanthine 類似物，抑制 xanthine oxidase → 減少尿酸生成。 8.7.4　嘧啶 de novo 合成 嘧啶生合成後段：Orotate + PRPP → OMP → UMP。 核心流程： Gln + HCO₃⁻ + 2 ATP → (CPS II) → Carbamoyl-P Carbamoyl-P + Asp → (ATCase) → Carbamoyl-aspartate → (dihydroorotase) → Dihydroorotate → (DHO-DH) → Orotate Orotate + PRPP → (OPRT / orotate phosphoribosyltransferase) → OMP OMP → (OMP decarboxylase) → UMP UMP → UDP → UTP → (CTP synthetase，用 Gln) → CTP 與嘌呤合成的最大差異： 嘧啶先做環、再接 PRPP（PRPP 接在 orotate 上） 嘌呤先接 PRPP、再一塊一塊組裝環 關鍵調控酵素： 真核 CAD（carbamoyl-P synthetase II + ATCase + dihydroorotase） 三合一多功能酶 CPS II：位於細胞質，用 Gln 的醯胺氮（不同於尿素循環的 CPS I 在粒線體、用 NH₄⁺） dTMP 合成： Thymidylate synthase：dUMP + 5,10-methylene-THF → dTMP + DHF Dihydrofolate reductase (DHFR)：DHF → THF（補回來） 抗癌藥 5-fluorouracil（5-FU）→ FdUMP 抑制 thymidylate synthase 抗癌藥 methotrexate（MTX）抑制 DHFR 兩者斷 dTMP 供應 → 分裂細胞死亡 8.7.5　Orotic aciduria（遺傳性乳清酸尿症） UMP synthase（OPRT + OMP decarboxylase 雙活性真核酶）缺陷 Orotate 無法繼續轉 UMP → 腎排出 orotic acid 嚴重 megaloblastic anemia、生長障礙 治療 = 口服 uridine：繞過缺陷酶直接補 UMP 鑑別：OTC 缺乏（尿素循環）也有 orotic acid 升高，但伴高氨血症；orotic aciduria（UMP synthase 缺乏）無高氨。 8.7.6　Ribonucleotide reductase（RNR） 把 NDP → dNDP（不是 NTP → dNTP） 每個 NDP 的 2'-OH → 2'-H 還原力間接來自 NADPH，經 thioredoxin reductase → thioredoxin（或 glutaredoxin reductase → glutaredoxin）級聯傳遞給 RNR 受多重回饋調控，平衡 dNTP 池 國考：核糖核苷酸還原成去氧核糖核苷酸的酵素 = ribonucleotide reductase。 8.7.7　PRPP 是共同樞紐 PRPP 參與的所有反應： 嘌呤 de novo（PRPP → PRA，第一步） 嘌呤 salvage（APRT、HGPRT） 嘧啶 de novo（orotate → OMP） NAD⁺ / NADP⁺ 合成（niacin、nicotinamide） Trp 合成（微生物） 國考：「de novo 與 salvage 皆使用的代謝物」 = PRPP。 8.7.8　嘧啶分解產物（尿液檢測） 來源鹼基 分解產物 Cytosine / Uracil β-alanine + NH₃ + CO₂ Thymine β-aminoisobutyrate（β-aminoisobutyric acid） + NH₃ + CO₂ 「尿中檢到 β-aminoisobutyric acid」 = 胸腺嘧啶（thymine）代謝產物。 8.7.9　C→U 去胺化是 DNA 突變主因 去胺化（deamination） = –NH₂ 被水解為 =O： Cytosine → Uracil（C 有 –NH₂，脫胺變 U；活細胞的 BER 立刻修復） 5-methylcytosine → Thymine（5-mC 有 –NH₂，脫胺後直接變 T，修復無法區分 → 真核 C→T 突變熱點） Adenine → Hypoxanthine（A→I，會配 C → 產 A→G 突變） Guanine → Xanthine（G→X，仍可配 C，影響小） 國考題（109-2）：「何者是 deamination？」答案 5-methylcytosine → thymine（C 脫胺是標準反應，C 的甲基化版本 5-mC 脫胺 → T，是真核最重要的去胺化突變）。