DNA 每天受各種損傷：去胺化、氧化、烷化、UV（TT dimer）、DNA 複製錯誤、雙股斷裂。人類主要 5 種修復機制：

8.6.1　直接修復（Direct repair）

• 光裂合酶（DNA photolyase）：直接打開 UV 造成的嘧啶二聚體（TT dimer、CT dimer）；需 光 + FADH⁻ 作輔因子。
• O⁶-methylguanine methyltransferase（MGMT）：直接把烷基從 guanine 上抓走，自身不可逆失活（烷基轉移至活性位 Cys，為自殺性酵素 suicide enzyme；細胞需重新合成才能再次修復）。
• 在哺乳動物，photolyase 大多失效（因此 UV 傷害主要走 NER）。

國考：DNA photolyase 修復 pyrimidine dimer 需 FADH⁻（還原型 FAD）作 cofactor。

8.6.2　鹼基切除修復（Base Excision Repair, BER）

BER 流程：DNA glycosylase → AP endonuclease → polymerase 補入 → ligase 接合。

適用情境：單一鹼基化學損傷

• Cytosine 去胺化 → Uracil（最常見）
• 氧化（8-oxo-G）
• 烷基化
• 去鹼基（abasic site）

步驟（依序）：

1. DNA glycosylase 切斷 N-glycosidic bond，移除受損鹼基 → 形成 AP site（apurinic/apyrimidinic） ← 第一個作用酶
2. AP endonuclease 切斷 AP site 的磷酸二酯鍵
3. DNA polymerase（pol I 原核、pol β 真核） 補入正確核苷酸
4. DNA ligase 接合

國考超高頻：
• 「移除 uracil（去胺化）靠哪條修復？」答案 BER
• 「BER 第一個作用酶？」答案 DNA glycosylase

8.6.3　核苷酸切除修復（Nucleotide Excision Repair, NER）

NER 流程（GG-NER 與 TC-NER）：辨識扭曲病變 → 解旋 → 雙切口切除 12–30 nt 片段 → 補填 → 接合。

適用情境：引起 DNA 結構扭曲的大型損傷：尤其 UV 造成的 TT dimer / 6,4-photoproduct、大型加合物（benzo[a]pyrene）。

順鉑造成的 DNA 損傷：順鉑（cisplatin）主要在同一股 DNA 的嘌呤鹼基間形成大型鉑-DNA 加合物，造成雙股螺旋彎曲，並阻礙 DNA 複製與轉錄。這類扭曲螺旋的股內病灶主要由 NER 切除；腫瘤細胞若提高 NER 能力，可能增加順鉑抗藥性。

少量順鉑病灶會形成 DNA 股間交聯（interstrand crosslink, ICL）。ICL 把兩股 DNA 鎖在一起，不能由典型 NER 單獨完成修復，而需 Fanconi anemia／BRCA 路徑協調核酸酶切開病灶，再由跨損傷合成（TLS）與同源重組（HR）接續處理。

國考判讀：題目若把順鉑描述為造成大型、扭曲 DNA 螺旋的加合物，主要修復路徑是 NER；若明確問股間交聯的完整修復，則不能只答 NER。

原核關鍵酵素：UvrABC excinuclease（UvrA₂B 偵測 + UvrC 切 + UvrD helicase 移除 12 nt 片段 + pol I 補 + ligase 接合）。

真核：XP 蛋白群（XPA–XPG），先辨識、TFIIH 解旋、XPG 與 XPF-ERCC1 做 5' 和 3' 雙切口，切下 24–32 nt。

臨床：NER 缺陷 → 著色性乾皮症（Xeroderma pigmentosum, XP），極度易因曝曬產生皮膚癌。

國考：UvrABC = NER（非 MMR 非 BER！）

8.6.4　錯配修復（Mismatch Repair, MMR）

錯配修復機制：偵測剛複製後的錯配、以甲基化辨識模板股、切除含錯誤的新生股、重新合成補齊。

適用情境：DNA 複製過程中逃過 proofreading 的鹼基錯配與小插入/缺失環（indel loop）。

原核 E. coli 機制（methyl-directed）：

1. MutS 辨識錯配 → MutL 招募 → MutH 切口
2. 用 Dam methylation（GATC 上的 adenine）做「模板 vs 新股」辨識：母股已甲基化、新股尚未甲基化 → 切除未甲基化的新股
3. Helicase II（UvrD） 解旋、exonuclease 移除錯誤片段
4. Pol III（注意：MMR 例外用 pol III，不是 pol I）+ ligase 補齊

真核對應：MSH2/MSH6（= MutSα）、MLH1/PMS2、RFC、PCNA、pol δ/ε。

臨床：MMR 缺陷（MSH2、MLH1 突變）→ 遺傳性非息肉性大腸直腸癌（HNPCC / Lynch syndrome）。

國考重點：
• MMR 依據 甲基化（methylation）判斷模板股。
• Dam methylase 甲基化的是 GATC 上的腺嘌呤，作為 MMR 模板辨識標記。
• 不參與 MMR 的是 DNA glycosylase（那是 BER）；MMR 需要的是 pol III、ligase、helicase II、MutS/L/H。

8.6.5　重組修復 / 同源重組（HR）與 NHEJ

雙股斷裂（DSB） 修復：

• Homologous recombination（HR）：以姊妹染色體為模板，高保真。關鍵蛋白：
  • MRN complex（MRE11–RAD50–NBS1）：辨識 DSB
  • BRCA1 / BRCA2：招募
  • RAD51：DNA strand invasion（類似 E. coli RecA）
• Non-homologous end joining（NHEJ）：直接接合（可能產生缺失），由 Ku70/80、DNA-PKcs、ligase IV 參與。

V(D)J 重組（抗體、T 細胞受體基因重組）用到 RAG1/RAG2：這是特化的 DNA 重組，不屬於 HR 的修復範疇。

國考陷阱：「哺乳動物 HR 不需要什麼？」答案 RAG1/2（那是 V(D)J 抗體重組）。正確參與 HR 的是 BRCA1、MRN、RAD51。

8.6.6　SOS 修復（原核特有）

• DNA 嚴重損傷時，細菌啟動 SOS response：
• LexA repressor 被 RecA-ssDNA 啟動的自體蛋白酶活性切斷 → 解除 SOS 基因抑制。
• 表達的 SOS 基因群包括：
  • DinB（= pol IV） 與 UmuDC（= pol V），兩個低保真度 translesion synthesis（TLS）聚合酶。
  • 額外的 RecA、UvrA/B/D（NER 加強）、SulA（細胞分裂暫停）等。
• Pol IV、Pol V 為 TLS 聚合酶：可越過受損鹼基繼續合成（沒有 proofreading 活性）→ 容許不精確的修復以保住生存 → 高突變率（mutator phenotype），這是抗生素誘發細菌突變、產生抗藥性的重要機轉。
• 真核也有 TLS 系統（pol η、pol κ、pol ζ 等 Y-family），原理類似。

8.6.7　五大修復機制總表